実現をめざす取り組み
 諸外国で実施されている治験薬の人道的使用。コンパッショネート・ユース
FDA(米食品医薬品局)発表 特別配慮使用の治験薬の入手可能性
本資料は、「市民のためのがんペプチドワクチンの会」が、FDA(米食品医薬品局)の「治験薬の人道的使用」についての資料を、FDAの許可のもとに当会活動の参考資料として翻訳したものです。許可なく複製したり引用するなどはご遠慮ください。
なお、翻訳は「市民のためのがん治療の会」協力員 福士 裕基氏のご協力によるものです。
原文はこちらでお読みいただけます。

Availability of Investigational Drugs for Compassionate Use
特別配慮使用の治験薬の入手可能性
M.D. ロバートJ. テンプル氏による声明
FDA(アメリカ食品医薬品局)、CDER(薬品評価、研究)センターのアソシエイト・ディレクター
前職: 政府刷新部局の下院委員会メンバー
2001年6月20日付け
INTRODUCTION
導入(自己紹介)
議長(委員会メンバー)を務める、私ロバート・テンプル、M.D.は、FDA(アメリカ食品医薬品局)、CDER(薬評価と研究)センター、医学方針部で、アソシエイト・ディレクターをしております。 また、今日同席して頂いているのは、FDA特別健康問題(OSHI)(ガン連携プログラム)事務局のパトリシア・デラニーさんです。
BACKGROUND
これまでの経緯
FDAは、一般的に人道的な使用と呼ばれる治験薬の入手可能性、という重要な問題を取り上げて頂いた、議長に対してお礼を申し上げます。最初に、未認可の製品を患者に使用可能にする方法として、人道的な使用という表現が一般的に使われていますが、FDAには人道的な使用を定義する規定や方針が、存在しないという事を申し上げなければなりません。救おうとする意図という意味での人道は、全ての薬治験調査活動の要素であるべきですし、またそうであります。一般に、私達は、薬のこれらの使用方法を「治療使用」と表現しますが、なぜならその意図は、治験薬の適用(IND)の主たる研究目的である薬の安全性や効果性を評価するのが目的なのではなく、患者に治療を提供するのが目的だからです。FDAは「単独の患者のIND」研究として、人道的な使用申請をした個々の患者に問い合わせを行いますし、より広い範囲での使用に関しては通常、「治療IND」の下、もしくは既存の民間INDの下で「治療プロトコル(実施要綱)」として行われます。
FDAが行うプロセス(過程)と決定が、私達の仕えている社会に与える影響を、私達はよく理解しています。FD&C(連邦食品、薬品、化粧品)法とこれに関連した法規のもとに、患者と彼らの健康管理を行っている開業医が信頼を寄せる市販の医薬関連品が、安全で効果的であるということを明確にするという、極めて重要な役割が、政府にはあります。また同時に重要なのは、治験薬が安全に使用されているか、そして薬に関する現在の情報は制限されていることなどが、患者に伝えられているかを明確にするという重大な責任が、私達にはあります。薬が市場で認可される前であっても、利用できる効果的な治療法のない重病の人々の様々な治療使用を支えるために、十分な情報があるかも知れないということを、私達は特に認識しています。実際様々な方法で、こうした状況において治験薬が利用出来るようにFDAは試みて来ましたが、この入手可能性は、私達がどれだけの情報を持っているかということと、関連性を持たなければなりません。FDAの活動により提供される保護手段は、私達の最も弱い市民である重病な人々にとって、特に重要です。
私達は、患者とその家族が、FDAの法律上の、そして取締り責任があることをほとんど知らないと言う事実を承知しています。また、FDAが、(製薬)会社に計画された臨床試験外で、治験薬を個々の患者に提供するように強要することが出来ないことも、ほとんど知られていません。メーカーまたはスポンサーが、実験段階の薬または治療を患者に提供するか、否かの最終的な判断を行います。薬に関して得られる情報量、利用可能な薬の全体量、そして市場において薬の発展を最適化するために薬自体の資源を最大限に活用する方法など、スポンサーは多くの要因を検討することになります。このことは、その薬によって恩恵をこうむる患者に、薬の入手可能性を最大限に与えることになります。またある場合において、スポンサーは、特に薬剤開発の比較的初期段階では、臨床試験外への製品提供を行うことはありません。このような状況があるために、患者は時には当惑させられ、憤慨したりしますし、会社が製品を提供したがらないのは、FDAの決定によるものだと誤解してしまいます。
FDAは安全上の配慮から、治療使用を許可しない場合もあります。しかし、一般的に、もし医師がもはや効果的治療のない患者に対して、治験薬の治療使用を申請した場合、現在開発中の薬の研究があり、さらにスポンサーが製品の提供に同意した場合においては、FDAはこの治療使用に異議を唱えることはありません。
特定の徴候のために、薬の有効性を裏付けるのには、相対的に微小な反応であったにもかかわらず、治療使用が適切であったと考えられたケースがありました。通常、他の効果的な薬や治療法がない特別な状況において、安全に関する十分な情報がある場合には、治療使用は正当化されます。周囲の状況が、この治療使用を認めるであろうと考えられる場合、医師は特定の患者用にそのような使用を申請するために、常にFDAに連絡を取ることが出来ます。
薬の有効性が認められつつある時点では特に、個々の患者用IND申請に対処するための、標準取り扱い手順が、将来有望な薬を開発している多くのメーカー内に存在しないのは明らかです。このために、一部の人々は治療に参加出来るのに、同じような状況に置かれている他の人々は、参加出来ないという混乱を生み、場合によっては不公平な仕組みだとする認識が生まれました。これらの薬を求めているのは、ほとんどが標準的な治療を施し尽くした、がん患者です。彼らとその身内は、多くの場合その患者達の延命のために、最後の機会を必死に捜し求めています。どんな些細な障害でさえも、薬を入手する際には嫌がられるものです。実際にある不公平、もしくは気が付いてしまった不公平には、耐えられないからです。
RECENT FDA ACTIVITIES ON ACCESS
参加(アクセス)に関する最近のFDAの活動
FDAは、INDと個々の患者INDへの参加に際しての、現在の手順が機能していることに概ね満足していますが、しかし、問題もあり、仕組み本来の固有の限界があることも事実です。一部の人達は不満足な経験をし、不公平であると思い、またこれらの薬を入手しようとすると、非常に複雑で理解しにくい仕組みがある、という一般的な認識があることも、私達は十分承知しています。
それでは、治験薬や個々の患者INDへ参加する際の問題点に取り組んだ、最近のFDAの活動について現在までの内容を紹介致します。
2000年12月13日、14日と2001年6月7日に開催されたODAC(Oncologic Drugs Advisory Committee, 腫瘍学薬品諮問委員会)会議において、FDAは治験薬を個々のがん患者の治療のために、どの段階で使用を許可するのが適切だと思われるか、委員会に意見を求めました。この会議でのもう一つの重要な目的は、治験中のガン治療薬を、個々の患者の治療使用に試用する際の問題点を、一般市民、医師そしてODACに知ってもらうことでした。
会議での個々のプレゼンテーションと議論は、広範囲に渡り、非常に思慮深いもので、それはいくぶん予想外なものでした。また、患者とその親族は、他の治療で効果がなかったがんに対して、潜在的に効果の有りそうな治療を探す際に、彼らの味わう困難と失望感を切々と語りました。同じ感情を有しているいくつかの患者グループは、治療を合理的に発展させること、適切な情報が提供されるまで治療使用を延期すること(そして、そのことにおいてのみ利用を可能にする)、また難治の悪性腫瘍の治療用のための魔法の弾丸があるかのような、広く行き渡った誤った印象を、訂正することなどの必要性を語りました。研究中の薬に関しての広範囲にわたる有益な情報、そしてその薬が、実際により広範囲にわたる入手可能性が適切で、しかも入手出来るという必要性を、彼らも強調しました。全般的な状況が大きな複雑性の一つであったことは明白でしたが、しかし、既知の全く効果のない中毒性の薬の広い使用が、重病患者に対するサービスであると、これらの患者グループは気づいていませんでした。
INDUSTRY CONCERNS ABOUT TREATMENT USE OF INVESTIGATIONAL DRUGS
治験薬の治療使用に関する産業上の懸念
商業スポンサーは、必ずしも治療使用に薬を供給することを望んでいません。2001年6月7日のODAC会議において、治験薬の使用に関しての業界の懸念のいくつかが議論されました。

(1)薬剤開発の初期段階においても、限られた量の薬提供があるかも知れません。薬研究の初期の段階での一回分の製造量は、通常少ないものです。これは、その薬に有効性あると判断されるまでは、大量の薬を製造するには費用がかかり、合理的であるとは考えられないからです。
(2)薬承認につながる拡張された参加計画と規定計画の競争があると思われます。競争は、試験に参加する患者のためか、もしくは会社内部の資源用のどちらかのためです。臨床試験用に計画立てられ、薬を詰め、出荷する様に組織されている部門に、緊急に発生した個々の患者用の薬の個別梱包と出荷の過程は、非常に混乱を招くものです。正式な医学プロトコル(実施要綱)外の、全ての治験薬の入手可能性が、正式な研究への参加を減少させているという重大な懸念があります。実際、それらが臨床試験の実施に干渉しているのであれば、FDA規則は公開試験を保留にすることが可能です。
(3)非常に進行した疾病の患者に対しての、あまり制御されていない設定での治験薬の使用は、解決するのに困難な副作用を発生させる可能性だけではなく、薬の安全上の誤った懸念が発生する恐れがあります。
(4)産業界は、個々の患者使用からは、薬の効果に関してほとんど何も学ばないように思われます。FDAは、以前に複数の治療を受けた患者での非常に低い反応率を予想しますし、そのような患者の低い反応率は、薬承認の可能性に打撃を与えないと考えます。

会議の終わりで、この問題が見解の更なる議論と意見交換に値したことは、明らかでした。FDAは、産業、学会、患者支援団体そして監査機関を含むコンセンサス開発会議が近い将来召集されるように提案しました。FDAと国立ガン研究所は、組織化して、会議を促進することで重要な役割を果たすことが出来るでしょう。私達は、ODAC会議と2001年6月7日(議論)の筆記録写しで作成される書面での声明を、委員会に提供出来ることに満足しております。
CURRENT ACCESS PROCEDURES
現在のアクセス手順
治療使用のために利用出来る治験薬を製造する上での、FDAの役割をはっきり説明したいと思います。最初に、主題を状況背景に入れるために、未認可の薬の患者への使用のための公共保健制度について簡単に説明いたします。
Clinical Trials
臨床試験
FDAの主要な責務は、FD&C(連邦食品、医薬品、化粧品)法と公衆衛生法により、議会から与えられたもので、市場に出された医薬関連品が安全で効果的で正しくラベル付けされているか、また治験薬研究がボランティアの患者を保護するように計画されているかなどを確認することです。FDAにより承認される以前に、マーケットの使用のために新薬と生物学的薬剤製品は、管理された臨床試験において効果的であることが証明されなければならないし、安全であることが示されなければなりません。FDC&C法のもとに、FDAは適切で十分に管理された研究に基づく、有効性の根拠に頼るように指示されています。治験薬のもとにいかなる実験に参加する人は、研究参加することでの危険性と可能性のある恩恵について十分に知らされていなければなりませんし、また研究は危害から患者を十分に保護するように計画されていなければなりません。
承認済みのもの、治験中のものにかかわらず、患者は代替治療について説明を受けていなければなりません。これは、動物実験、もしくは告知に基づく同意を得て行われた情報が基礎を形成する他のソースからの十分な臨床実験前のデーターがある時にのみ可能です。
Access to a Clinical Trial
臨床試験への参加
参加過程は、新薬を開発しようとしている、薬のスポンサー、製薬会社または大学や国立衛生研究所(NIH)の研究者から始まります。臨床試験が始まる前に、研究者は研究室での薬の主要な理化特性を分析し、実験動物(前臨床研究)でその薬理学的および毒性を検証します。実験室と動物実験の結果が見込みを示した場合、スポンサーは人間を使っての試用に入る前に、FDAのレビューを受けるために治験薬を提出しなければならない。
研究がFDAの審査(レビュー)を通過し、地元の施設内倫理委員会(IRB)(臨床研究を監督する科学者と非科学者による委員会)が、臨床試験のプロトコル(実施要綱)を承認した場合、経験豊かな臨床医学研究者は少数の患者に薬を投与します。これらの第一段階は、最も一般的な急性の副作用を判断し、患者に、受け入れがたい副作用なしに問題なく投与出来る薬剤の量を判断するために計画されます。患者にとって重要な利益が得られるのは、この段階ではまれです。最初の臨床試験では、人体内で薬に何が起こるか、それがどのように変化するか(新陳代謝されるか)、それ(または代謝物質)の多くがどのように血液と様々な器官に入るか、それがどのくらい体内に留まるか、そして体がどのように薬やその影響を取り除くのかなどをより理解出来る様に行われます。
もし第一試験段階で、受け入れがたい毒性などの大きな問題が表れない場合、薬による効果を必要としている病状の患者での薬の有効性を決定するために、第二試験段階が実施されます。
研究者は、がん患者を用いて、例えば腫瘍サイズが縮小しているかどうかなどを確認することで、薬の有効性を判断します。
場合によっては、一般的に難治性疾患の治療のためだけですが、第二試験段階だけで承認用の基礎となる目覚ましい結果が出ることもあります。これは多くの場合、FDAの迅速承認規定の下で行われている(1997年のFDAの近代化に関する法律の下で迅速処理条項に似ている方法[FDAMA])もので、市販後の研究において実際の患者の改善につながる可能性が高いという条件で、薬承認に関する代わりのエンドポイント(例えば、具体的な患者の改善につながる腫瘍の大きさの測定に影響を与える局面)を、FDAが承認することを認めています。ほとんどの場合、第二試験段階研究が望ましい反応を示すなら、第三試験段階研究は実施されます。それらは、並行して2つの治療法が比較される管理下研究試験です。これらは通常、1)単独での標準的な治療の比較 または、2)新しい治療が、以前の治療に劣らず、もしくはより優れているという、新しい治療単独での比較です。
一般的に、新しいがん治療の臨床試験により多くの患者が参加出来れば、参加者全員の利益になるであろうと考えられています。臨床試験に参加することに興味を持っている方は、その考えを彼または彼女の医師と相談する事を、私達はお勧めします。医師達は、彼らの患者のために、治験薬が有効である可能性があることや、またこういう治験薬を含む臨床試験について、通常承知しています。詳細情報は、薬のスポンサー、FDA(情報が公表されている場合)、新しいウェブサイト(www.clinicaltrials.gov)、とNIH(国立衛生研究所)など、様々なソースから入手可能です。臨床試験は、NIH(国立衛生研究所)の教育研究病院のような主要な医学研究センターで実施され、時には医師の診療室の中でさえ実施されます。それらは、しばしば入院患者が含まれることもありますが、多くの臨床試験は、参加者が通常の生活を多少している状態の、外来患者を基本として行われます。研究が行われるセンターまたは機関は、多くの場合、詳細についての問い合わせを、電話または手紙で確認出来る内容の新聞広告を出し、臨床試験に参加可能な参加者を募ります。
臨床試験に参加することで予想される全ての影響に関して、臨床試験を行う側の担当者から潜在的な患者参加者に、事前に十分な説明がなされなければなりませんし、また患者は参加する前に具体的な(臨床試験)内容に同意していなければなりません。新薬から個人的な利益が得られるかも知れないという希望、一日の参加により、百万日の利益がもたらされるかも知れない研究に参加したいという願望が、人々を臨床試験に参加させるのです。しかしながら、これらの期待や希望が、彼らの臨床試験参加が、単なるプロセスの一部に過ぎないという事実を、理解しなければならないことの妨げになってはなりません。一見有望な薬剤の多くが、役に立たなかったり、使用するには毒性が高過ぎたり、特に初期段階の試験において大きな効果が表れることは例外です。
 
Protocol Exception/Exemptions
プロトコルの例外/免除
何らかの要因のために、患者が既存のプロトコルに参加する資格がなく登録出来ない場合、研究スポンサーもしくは研究者は、このような患者のためにプロトコルの例外を作ることが出来ます。その患者からのデーターは、最初の研究報告の一部にはなりません。通常、このような特殊な例外は、研究者が薬の使用を良く理解しており、最初の研究が実施されている同じ施設内で起こります。
Access to Investigational New Products
治験薬へのアクセス(方法)
患者にとって、有望ではあるけれども未承認の薬を受け取る理想的な方法は、管理下臨床試験において、参加者としてです。そのような試験は、患者の適切な保護と潜在的な利益を提供し(例えば、IRB調査、告知に基づく同意、無料の製品や治療、そしてFDA監査による臨床前データーと臨床試験のためのプロトコル)、患者全体に潜在的に有益な製品に関しての役に立つ情報の収集を最大化することにあります。しかし、薬から利益を得られるかも知れない管理下臨床試験に、全ての患者が登録するのは不可能です。
代替治療がなく、重篤で生命の危機に瀕している患者に対して利用出来る特定の有望な製品(しかし、未承認の)を製造することは、適切であるとFDAは考えています。これは、薬の有効性及び安全性を裏付けるために、必要な臨床試験用の患者募集を妨げない形で実施されなければなりません。しかも公平に実行されなければなりません。1982年に提案され、1987年に制定された治療治験薬の重要な目標は、適切な効果の見られる証拠があり、未承認ではあるが有望な薬剤が市場に出回る前に、広く入手可能にすることでした。過去には、そのような薬はしばしば利用可能でしたが、限られた場所においてだけでした。
Single Patient INDs
個々の患者用治験薬
個々の患者用治験薬、または既存の治験薬による個々の患者への使用のために、スポンサーが提出しなければならない責任事項に関する書類は、あまり多くありません。もし患者が既存の治験約の下での治療を受けた場合、スポンサーは有害反応を集め報告しなければならず、このような出来事を年次報告書により報告しなければなりません。一人の患者に治療を施したい、単独の研究者は、大部分の情報を商業治験薬から参照し、告知に基づく同意と地元IRB承認を得るために、治療を行う患者のより詳細な情報を提供しなければなりません。具体的な詳細に関しては、FDAのウェブサイトの腫瘍学の項または、手順における局の役割の箇所に述べられています。
FDA's ROLE IN THE PROCESS
手順におけるFDAの役割
一体なぜFDAがこの手続きに関与しているのか、皆さんは尋ねるかも知れません。それはつまり、何故医師と患者が治療の適切さを決定することが出来ないのかということです。一般的にほとんど解っていない薬を相対的に考慮している時、そして特に潜在的毒性が大きい時に、局により提供される独立した科学的な考察が重要で、患者保護のための重要な構成要素であると、私達は信じています。典型的な個々の患者治験薬の場合、そして特に緊急対応治験薬要請の場合ですが、一般的にその患者の担当医には、要請された治験中の治療に関する非常に限られた情報しかありません。
FDAは、個々の患者治験薬要請を容易にするための、内部手順を準備しました。医師は、関連のある再調査部門の消費者安全担当官(CSO)に接触することになり、消費者安全担当官は、治験薬申請書類の完成が容易になるように、その医師に治験薬手続きの理解を指導します。
PROGRESS SINCE FDAMA
FDAMAからの進展
FDAMAの第402節は、治験薬とその方策への拡大した患者参加に関して、特定のFDA規定ならびに実践を成分化しました。FDAMAは、以下に3つの拡大した参加手順に関して述べています。
1)緊急事態 2)重病を対象に考えられている治験中の製品への個々の患者の参加、そして、3)治療治験薬適用と研究中の治験装置免除(IDE)治療。局は、FDAMAを考慮しながら、現在の規定と実例を再吟味し続けており、実際の状況を成分化するために新しい規定を現在検討中です。FDAMAは、個々の使用を含む全ての使用のために、拡大した参加の適切さが、利用出来るデーター(すなわち、提案された使用法を証拠立てる安全と効果の十分な証拠)に依存する様に、強調し続けています。
過去4年間の局の努力は、以下の事が含まれます。
(1)がん療法の承認を迅速にすること。
(2)市場に出された製品のがん治療への新しい使用を奨励すること。
(3)他の国ですでに承認されている、研究中のがん治療への利用を拡大すること。そして、
(4)新しいがん治療を再吟味する私達の腫瘍学薬品諮問委員会(ODAC)に、がん患者を任命することです。
EXPEDITING DEVELOPMENT, REVIEW, AND APPROVAL OF NEW PRODUCTS
新製品の発展、再調査、承認の促進
新しいがん治療への利用法を提供する重要な手段は、新しい薬剤の迅速な開発と認可です。
FDAは、それらの開発、再調査、承認を促進することによって、新薬と生物製剤への利用を増やすように考慮されて作られた仕組みを実施してきました。これらのプログラムの全ては、がん治療薬とがん生物製剤の市場での使用認可の時間を短縮する助けとなって来ました。
FDAプログラムは以下を含みます:
連邦法第312部、21章節の下に開発を促進しましたが、特にサブパートEは、生命の危機に瀕し、ひどく衰弱している患者を治療するのが目的である新しい治療法の開発、評価、マーケティングを促進します。
優先的再調査は、NDA、生物製剤許可申請(BLA)と重要な治療に影響があると考えられる、効果的な補助剤の再調査を促進させます。標準的な調査期間は10ヶ月です。1996年以降、がん治療のための5つの生物製剤と31の薬(20のNDAsと11の補助製品)は、優先的再調査・承認を受けました。
速成トラック112項は、重病の治療において、著しい促進を提供する治験の進展、薬剤、生物製剤の認可を容易にする目的の様々な規定をまとめるために、FD&C法を改正します。これは、FDAの承認規定の短縮化を成文化したものです。おそらく、速成トラック(ファスト・トラック)で最も重要なのは(未だに識別する段階ではあるものの)、研究計画、適切な結果基準の合意の下にスポンサーと連携しながら、薬剤開発プロセス全体にFDAが密に係わることです。これは製薬会社に最も迅速で確実な開発実行を可能にさせます。FDAは、スポンサーがこの機会を利用するように頻繁にスポンサーと会います。

FDAの総体的な目標は、患者への安全策に妥協することなく、効果の期待出来るがん治療とその他の命を脅かす病気の治療への、患者利用機会を大幅に向上させることにあります。このような事に対処する際、私達は、最適な開発を捜し求め、それが安全で適切である場合、市販前のアクセス(利用)を使用します。重要なのは、このFDA規則は、告知に基づく同意の必要条件を含む被験者の保護目的の安全保護手段を強調していることです。
THE OFFICE OF SPECIAL HEALTH ISSUES
特別健康問題オフィス
特に標準治療が存在しない場合で、潜在的に役に立つ治療法に関する情報を得ようとしている時などに、生命を脅かす重篤な病気の患者とその家族が経験する失望感をFDAは心に留めています。
消費者に対して通常支援と情報を提供するFDAセンター内の生物製剤査定、研究室やCDER(薬評価と研究)の事務所に加え、OSHI(特別健康問題)は、がん患者、がん関連の問題に係わるその支援団体と共に情報提供を行います。OSHIの大部分の活動は、生命の脅威に脅かされている病気、多くの場合がん患者とエイズ患者の代理を務めることです。
通常、発信者は治療に関する情報が現在、研究されていることを望みます。
開発中の製品についての財産的情報を明らかにすることは出来ませんが、一般のアクセス・データベースに現れるどんな治療に関して、私達は、いつでも患者と話し合うことが出来ます。
FDAMAの第113節に応じて、重篤または生命の危機に瀕している病気の治療法の臨床試験のデータバンクを開発するために、FDAはNIH(国立衛生研究所)と共に携わりました。
現在データバンク(www.clinicaltrials.gov)には、NIH、他の連邦機関、大学、そして製薬業界が提供する5000件以上の試験症例が記載されています。
最終的な指導文書が利用可能になった際には、より多くの業界試験が含まれるであろうと、我々は予想しています。
生命の危機に瀕している重篤な病気の患者、そしてその家族に対して仕えるという私達の目標は、真摯です:
(1)迅速さ(患者またはその家族からの問い合わせの電話に対して、24時間以内に返答する);
(2)近づきやすさ(利用しやすさ)
   (電話を掛けてきた人の関心事を聞いてあげ、その方が必要とするだけの時間を与える);
(3)教育(薬承認過程に関してと、彼または彼女の選択権について); そして、
(4)支援(役に立つ可能性のあるさらなる情報、例えば他の情報源などを、患者またはその家族に提供する)。
CONCLUSION
結論
彼らが、患者への高い基準と高い保護を提供するまさにその時に、提案された新製品の安全と効果を決定するのに必要な情報を提供する、良く管理された臨床試験の体制を維持している間、法規は柔軟であり治療の他の選択肢のない患者に対して、効果は期待できるが未承認の治療への参加を許可します。
公衆衛生の保護と個人に対する同情と尊重は、共存することが可能ですし、まさに共存しています。証言をする機会を与えてもらい感謝しております。私は、委員会でお持ちのどんな質問にでも喜んでお答え致します。
Page Last Updated: 07/24/2009
最終更新日: 2009年7月24日

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